70 AÑOS DE REGIONES INSECUENCIABLES: Enfermedades neurodegenerativas ocasionadas por microsatélites
Actualizado: 14 sept 2021
Escrito por: Diego Sevilla.
Primeros reportes en Perú
En los años 50, mientras Watson, Crick y Rosalind Franklin dilucidaban la estructura doble helicoidal; en nuestro país, Saavedra A. (1953) reportaba una enfermedad relacionada con el ADN. Este reporte describiría a la Enfermedad de Huntington (EH), un hito en la historia de las enfermedades neurogenéticas en el Perú, el cual a su vez serviría como pie de investigación para futuros estudios descriptivos, de prevalencia, en genealogía y haplotipos de esta y otras enfermedades hereditarias. Asimismo, dicho estudio impulsaría la inclusión de la EH dentro de las denominadas enfermedades huérfanas, como problema de salud pública y que, debido a la coyuntura actual, conllevaría considerar a quienes la padecen como individuos elegibles para acceder a la vacunación temprana frente al SARS-CoV-2, coronavirus causante de la COVID-19.
A pesar del adelantado reporte de la EH, no es hasta 1983 que se describe una alta incidencia de casos en una zona al sur de Lima, considerándose entonces como un foco importante en el Perú. Los investigadores de la enfermedad se preguntaban “¿Qué la ocasiona? ¿Cómo detectarla?” Sin hallar respuesta a pesar de tratase de un cuestionamiento de interés internacional.
Regiones insecuenciables: Microsatélites
Los microsatélites son pequeños segmentos de ADN de 2 a 6 pares de bases repetidas en tándem, es decir, una tras otra. La alta inestabilidad dentro del genoma humano es característica de estas repeticiones y se les asocia a ser la causa genética de muchas enfermedades neurodegenerativas. Las técnicas de secuenciamiento presentaban varias limitantes para detectar la expansión completa de los microsatélites debido al alto contenido de guaninas y citosinas en regiones altamente repetitivas, por tal motivo, se les ha denominado regiones insecuenciables.
Fuente: Figura creada en Biorender Learning Hub
Descubrimiento de los primeros microsatélites asociados a enfermedades neurodegenerativas
En mayo de 1991, en Países Bajos y Francia, se identifica el gen FMR1, el cual contenía la repetición de los nucleótidos CGG, asociándose con el denominado síndrome de X Frágil. Meses después, se describe la expansión del microsatélite CAG en el gen AR asociado a la atrofia muscular bulbar espinal (SBMA), también conocida como la “Enfermedad de Kennedy”. Con estos descubrimientos se inicia la “Época de Oro de la Asociación Genética”, específicamente para las enfermedades ocasionadas por microsatélites. En el año 93, el Perú recibe respuestas a las incógnitas propuestas unas décadas antes, ya que la Enfermedad de Huntington finalmente es asociada con la expansión anormal del microsatélite CAG del gen HTT.
En el siguiente decenio, debido a los avances genéticos moleculares, grupos de investigación alrededor del mundo continuaron con la descripción de más de 20 bases genéticas de enfermedades ocasionadas por microsatélites, dentro las cuales destacan: la Distrofia miotónica Tipo 1 (DM1), asociada a la expansión anormal del microsatélite CTG en la región 3’ UTR del gen DMPK; la Ataxia de Friedreich (FRDA) con la repetición intrónica GAA en el gen FXN; la Ataxia Espinocerebelosa Tipo 1 (SCA1) con la expansión CAG del gen ATXN1; la SCA3 con expansión CAG del gen ATXN3 y la SCA2 con la expansión CAG del gen ATXN2. Con lo anterior, queda en evidencia que, hasta ese momento, era relativamente común que los desórdenes ocasionados por microsatélites sean compuestos principalmente por trinucleótidos como CAG.
Perú inicia la genotipificación de microsatélites
En el año 2000, el Centro de Investigación Básica en Neurogenética (CIBN) del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas de Lima (INCN) adquiere un termociclador, gracias al apoyo de la Embajada Japonesa, con el se genotipifica por primera vez en el país el microsatélite CAG del gen HTT asociado a EH. Curiosamente, ese año se describe también uno de los últimos puntos importantes dentro de la Época de Oro de la Asociación Genética, un novedoso microsatélite compuesto por cinco nucleótidos (ATTCT) que fue descrito y asociado a la SCA10, una ataxia autosómica dominante con prevalencia en población amerindia y que generaba epilepsia en algunos casos.
Recientes investigaciones realizadas por el CIBN colocan a la SCA10 como la Ataxia Espinocerebelosa con mayor frecuencia en el país y a este grupo de ataxias, como una de las causas más frecuentes de atención en enfermedades neurogenéticas, también a nivel nacional. Siendo el CIBN el único centro de referencia en Perú, todos estos años se ha llevado a cabo una carrera de implementación en diversas pruebas moleculares con fines de investigación y diagnóstico, entre ellas la Enfermedad de Kennedy, SCA2, SCA3, X frágil, Distonía primaria DYT1, SCA1, DM1, entre otros. De hecho, debido a la adquisición de un analizador genético y la reciente implementación de un banco de ADN, se ampliaron las posibilidades de investigación abocadas a la salud pública en el terreno de este tipo de enfermedades.
Una nueva era ...
En el 2011, se revive el interés y se da paso a una nueva era de enfoque en microsatélites, y aquellas enfermedades asociadas a estos, a partir de la descripción de un hexanucleótido asociado a la Esclerosis Lateral Amiotrófica con Demencia Frontotemporal. Al parecer, cada hecho importante de la neurogenética mundial está sumamente ligado con la historia peruana, pues en este mismo año, la Ley Nº 29698 que declara de interés nacional y preferente atención el tratamiento de personas que padecen de Enfermedades Raras o Huérfanas, entra en vigencia. Asimismo, el Ministerio de Salud (MINSA) establece que el último día de febrero de cada año, se celebre el "Día Nacional de las Enfermedades Raras o Huérfanas en el Perú".
En la última década los nuevos pipelines (actualizaciones de bases de datos), la era del secuenciamiento de nueva generación y en particular el secuenciamiento long-read, han marcado un nuevo punto de partida para la identificación de nuevos microsatélites expandidos, reportando más de 15 desórdenes ocasionados por microsatélites, además de abrir la posibilidad del estudio de enfermedades ocasionadas por repeticiones de secuencias de ADN más grandes, con unidades de repetición de 10 a 100 pares de bases, los denominados minisatélites.
Esta larga historia ha demostrado grandes aciertos que nos han llevado a encontrarnos en el inicio de una nueva era donde se investigan fármacos esperanzadores para algunas de estas enfermedades, se implementan nuevos diagnósticos, se descubren mutaciones, se amplían redes de contacto y se forman nuevos especialistas en el campo. Sin embargo, esta era abre paso también a nuevos retos que no podrán ser afrontados sin un financiamiento seguro y adecuado para la investigación científica en nuestro país. La unión de fondos concursables internacionales ha brindado ayuda al desarrollo de la Neurogenética en el Perú, pero no constituye el impulso necesario para la implementación tecnológica y de infraestructura idónea para el estudio y atención de las enfermedades referidas. Por eso es imperativo tener acceso a un programa integral respaldado por la Ley de Enfermedades Raras o Huérfanas que, con el paso del tiempo, dote de inclusión y palpabilidad a la ciencia del país subsanando las carencias actuales y teniendo como objetivo la verdad científica, que una vez aplicada al campo respectivo genere los frutos y soluciones que la sociedad no solamente espera, sino que también imagina.
Referencias Bibliográficas
Ashizawa, T., Öz, G. & Paulson, H.L. Spinocerebellar ataxias: prospects and challenges for therapy development. Nat Rev Neurol 14, 590–605 (2018).
Cuba JM. (1986). A focus of Huntington’s chorea in Peru. Rev Neurol (Paris). 142(2):151-3.
Cornejo-Herrera, I. F., Veliz-Otani, D. M., Cornejo-Olivas, M. R., Inca-Martinez, M. A., Espinoza-Huertas, K. A., Marca, V., Oterga, O., Castilhos, R., Bampi, G., Flores, M., Saraiva-Pereira, M. L., Jardim, L. B., & Mazzetti, P. (2015). Spinocerebellar ataxia type 10 in Peruvian population: Clinical features of 17 families. Movement Disorders, 30, S358.
Depienne, C., & Mandel, J. L. (2021). 30 years of repeat expansion disorders: What have we learned and what are the remaining challenges? American Journal of Human Genetics, 108(5), 764–785.
Ellerby, L.M. (2019) Repeat Expansion Disorders: Mechanisms and Therapeutics. Neurotherapeutics 16, 924–927.
Jayadev, S., & Bird, T. D. (2013). Hereditary ataxias: Overview. Genetics in Medicine, 15(9), 673–683.
Ley que declara de interés nacional y preferente atención el tratamiento de personas que padecen enfermedades raras o huérfanas, Pub, L. No. 29698 Lima, Perú: El Peruano. 4 de junio de 2011.
Matsuura, T., Yamagata, T., Burgess, D. L., Rasmussen, A., Grewal, R. P., Watase, K., Khajavi, M., McCall, A. E., Davis, C. F., Zu, L., Achari, M., Pulst, S. M., Alonso, E., Noebels, J. L., Nelson, D. L., Zoghbi, H. Y., & Ashizawa, T. (2000). Large expansion of the ATTCT pentanucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 10. Nature Genetics, 26(2), 191–194.
Mazzetti, P., Inca-Martínez, M., Tirado-Hurtado, I., Milla-Neyra, K., Silva-Paredes, G., Vishnevetsky, A., & Cornejo-Olivas, M. (2015). Neurogenética en el Perú, ejemplo de investigación traslacional. Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Pública, 32(4), 787.
Saavedra A. (1950) Sobre un caso de Corea de Huntington. Rev Neuropsiquiatria. 2:232-9
Wells, R., & Ashizawa, T. (2006). Genetic Instabilities and Neurological Diseases. In Genetic Instabilities and Neurological Diseases.